問鼎諾獎的“點擊化學”是個啥？“生物正交化學”又是啥？

10月5日，瑞典皇家科學院宣布將2022年諾貝爾化學獎授予美國科學家卡羅琳·貝爾托齊（Carolyn R. Bertozzi）、丹麥科學家莫滕·梅爾達爾（Morten Meldal）和美國科學家卡爾·巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless），以表彰他們在發(fā)展點擊化學和生物正交化學方面的貢獻。值得一提的是，貝爾托齊是諾貝爾化學獎史上第8位女性獲獎者，沙普利斯是第5位“梅開二度”的諾獎得主——他于2001年憑借“不對稱氧化反應”獲得了諾貝爾化學獎。

什么是點擊化學？--連接分子片段的“502膠水”

在生活中，利用膠水、水泥、電焊等方式將不同的物體拼接成復雜的結構是一個很容易的過程。然而，在分子層面，快速、干凈、普適的片段拼接方法卻十分罕見；更加困難的是，如何在復雜的生物體環(huán)境中，特別是活體生物中實現高效分子合成。

就像蓋房子需要磚塊一樣，化學家們也會不斷開發(fā)出形狀性質各異的分子砌塊，并通過不同的拼接方式，蓋出功能各異的“房子”——如新藥物、新材料等。在藥物研發(fā)領域，化學家需要制備大量結構不同的分子，通過篩選和優(yōu)化，獲得具有優(yōu)秀性質的藥物。高效獲得結構復雜并迥異的分子庫，是新藥開發(fā)的一個重要環(huán)節(jié)，需要投入大量的人力物力。

然而，即便設計出了理想的“房子”，獲得了藥物候選分子，在進入生產環(huán)節(jié)后，分子砌塊的海量拼接仍然面臨著技術瓶頸。從實驗室到大規(guī)模生產，好比從小溪游泳到大海航行，往往會面臨未知的風險。有沒有一種化學拼接方法，可以快速、可靠地實現復雜藥物分子的合成？有！點擊化學就是。在2001年，沙普利斯和同事就發(fā)表論文描述了他們心里所期待的化學——一種能夠高效串聯起不同砌塊的合成方法，既能應用在科學研究領域，又能在大規(guī)模生產中得以實現。

“點擊化學”（Click Chemistry）的核心是開辟一整套以含雜原子鏈接單元C-X-C為基礎的組合化學新方法，用少量簡單可靠和高選擇性的化學轉變來獲得更廣泛的分子多樣性，其模塊化、高效和多樣性以及高選擇性等特點，使之特別適合偶聯生物分子與人工配體，因為這類偶聯反應一般需要在非常溫和的條件（如生理學條件）下進行，如此一來便可保留多肽、蛋白質以及碳水化合物等生物分子的結構完整性以及基于這些結構的功能。

而且點擊反應后生成的氮雜唑基團具有芳香環(huán)的穩(wěn)定性，不易分解，可耐受強酸、強堿，并能在多種氧化還原條件下保持穩(wěn)定。因此點擊化學廣泛應用于多肽環(huán)化，DNA-多肽偶聯，熒光染料標記，分子表面固定等熱點領域。

最著名的點擊化學反應，也就是三位科學家獲獎的核心技術就是疊氮砌塊與炔烴砌塊的環(huán)加成反應。疊氮與炔烴是兩個常見的化學官能團，可以安裝在不同的分子砌塊上，在加熱的條件下拼接在一起。然而，這個古老的化學反應并不高效：速度慢，而且不干凈。梅爾達爾團隊發(fā)現了廉價的一價銅離子可以有效的加速這個反應，可以進行多肽片段的修飾，甚至可用于固相合成多肽。無獨有偶，沙普利斯團隊在幾乎同一時間報道了同一反應，不同的是，他們使用了更加穩(wěn)定的二價銅離子，通過加入還原性物質，原位產生一價銅離子催化該反應的進行。

正如同點擊鼠標一樣，這種銅催化的疊氮-炔烴的環(huán)加成反應，由于其簡單、快速、可靠的特點，在上述的發(fā)現報道之后，獲得了深入的研究和飛速的發(fā)展。尤其在藥物研發(fā)方面，這種快速、高效的點擊化學反應，能大大加速藥物分子庫構建過程，促進藥物苗頭化合物的發(fā)現和后續(xù)的結構優(yōu)化。另外，由于點擊化學形成的產物（三氮唑）非常穩(wěn)定，對于氧化、還原和水解等化學條件均有良好的耐受性；還可以作為蛋白質、多肽中核心酰胺鍵結構的等價體（生物電子等排體），用于改善藥物分子的代謝穩(wěn)定性?，F在，這一點擊化學技術被廣泛用于化學生物學、新藥和新材料的研發(fā)領域。

給生物體裝上“激光制導”-生物正交反應進一步改良點擊化學

    貝爾托齊教授將點擊化學在生物學中的應用提升到了一個新的高度。她提出了一個新的概念——生物正交反應。生物正交反應是指能夠在生物環(huán)境下中快速發(fā)生、且不會與正常體內大量生物化學過程相互干擾的一類化學反應。

    貝爾托齊長期致力于研究細胞膜上的聚糖及其生物功能。但是在缺少有效的化學工具的情況下，描述聚糖的功能需要多年的時間。2000年，貝爾托齊開始嘗試利用疊氮的糖進行生物正交反應的嘗試，報道了這種反應在細胞層面應用的可行性。

時逢點擊化學反應的興起，貝爾托齊認為點擊化學可能是在細胞、甚至活體上進行另一個維度化學反應的重要工具。由于疊氮和炔烴這兩個官能團在生物體中基本不存在，因此不受各種生物化學過程的影響，是理想的研究生物學的工具。然而，疊氮-炔烴的點擊化學反應需要銅離子的催化，銅對細胞的毒性很大，嚴重干擾研究。

    經過大量文獻查閱，她發(fā)現具有巨大張力的八元環(huán)炔能與疊氮發(fā)生極其高速的反應，不需要銅離子的輔助。這一重要突破于2004年報道。貝爾托齊利用這一改良的點擊化學，在不破壞細胞正常功能的情況下，實現了對細胞膜表面的聚糖進行了示蹤研究。現在，這種在生物體內可兼容的點擊化學反應，已被廣泛應用于探索細胞內外物質的循環(huán)過程、功能及其與疾病的聯系。

    中國學者的重要貢獻

伴隨著點擊和生物正交概念在各類研究中的卓越表現，新的點擊化學與生物正交反應類型及其在不同場景下的應用層出不窮。其中，中國學者在該領域做出了卓著的貢獻。例如，南京大學郭子建院士、趙勁教授與南京師范大學劉宏科教授聯合團隊巧妙的利用腫瘤病灶部位銅離子含量遠高于正常細胞的水平的特點，提出了“生物正交催化致死”的策略：通過點擊化學反應在病灶部位原位生成了腫瘤藥物，從而通過自噬誘導腫瘤細胞死亡。

另一個案例是北京大學雷曉光教授發(fā)展了點擊雜Diels–Alder環(huán)加成反應，實現了蛋白質或其它生物分子的標記，并進一步應用到核酸、細胞器等體系的標記。目前點擊化學與生物正交反應已經成為我國化學生物學的重點布局方向。

生物正交反應中的一個重要的里程碑工作是由北京大學陳鵬教授提出的“生物正交剪切反應”概念。與傳統(tǒng)關注分子砌塊拼接的生物正交偶聯反應形成鮮明對照的是如何實現高效的分子斷裂。生物正交剪切反應利用化學鍵斷裂來實現目標生物分子的原位釋放、激活或功能調控。該概念在前藥、抗體藥物偶聯物的可控釋放，以及蛋白質、糖類、核酸等生物大分子的功能調控等方面表現出了強大的優(yōu)勢和前景。

很高興看到被戲稱為理科綜合獎的化學獎近年來回歸純化學，我們很期待作為基礎化學研究代表的點擊化學與生物正交反應在各個學科和工業(yè)領域繼續(xù)大放異彩。

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