新型訂書針抗菌肽類似物的設(shè)計(jì)與合成及抗菌活性研究
蒲琪
重慶大學(xué)
摘要：因細(xì)菌感染而引起的疾病常常危害著人們的健康,在未發(fā)現(xiàn)抗生素以前,人類對感染引起的疾病常常束手無策,青霉素的發(fā)現(xiàn)拉開了人類對抗細(xì)菌感染藥物研究的序幕。隨著抗生素進(jìn)一步的開發(fā),人類受益于抗生素帶來便利的同時也因抗生素耐藥產(chǎn)生的系列問題而飽受困擾。目前已經(jīng)報(bào)道了幾種重要的耐藥細(xì)菌對人類健康產(chǎn)生了極大地危害:比如對萬古霉素和甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)或是對碳青霉烯類耐藥的G+(如P.aeruginosa)和G-(如E.coli)以及對多數(shù)藥物耐藥的結(jié)核桿菌(tubercle bacillus)。因此,尋找新的抗生素藥物具有極為重要的意義,然而近年來抗菌藥物的相關(guān)開發(fā)進(jìn)展緩慢,同時上市的抗生素藥物在極短時間就發(fā)現(xiàn)了耐藥菌株。因此,我們迫切需要尋找新型的治療手段來應(yīng)對這些耐藥細(xì)菌造成的感染性疾病。抗菌肽通常是一類具有雙親性結(jié)構(gòu)的陽離子多肽。自從北美天蠶發(fā)現(xiàn)具有抗菌活性的多肽物質(zhì)后,人們相繼從細(xì)菌、真菌、植物、昆蟲、兩棲類動物、哺乳動物等中發(fā)現(xiàn)并分離獲得具有抗菌活性的多肽。通過對獲得的這些抗菌肽進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),抗菌肽的抑菌機(jī)制具有多樣化(如,破壞細(xì)菌細(xì)胞膜、干擾細(xì)菌的DNA或RNA及蛋白質(zhì)的合成、抑制線粒體功能等),同時多數(shù)抗菌肽不僅自身具有良好的抗菌活性還有許多其他的功能:如促進(jìn)化學(xué)因子的表達(dá);中和內(nèi)毒素(LPS)的活性;促進(jìn)巨噬細(xì)胞的凋亡;增強(qiáng)機(jī)體對特異性抗原的免疫應(yīng)答反應(yīng);促進(jìn)新血管的生成等。抗菌肽的這些優(yōu)秀的作用使其成為抗感染藥物開發(fā)中重要的研究部分,同時也被認(rèn)為是對耐藥性細(xì)菌感染,相對傳統(tǒng)抗生素的良好替代品。然而抗菌肽的多肽屬性如代謝穩(wěn)定性差、易受蛋白酶的水解等缺點(diǎn)以及多數(shù)抗菌肽的作用溫和限制了其臨床上的應(yīng)用。OH-CATH30是一種來源于眼鏡王蛇的抗菌肽,具有良好的抗菌活性和免疫調(diào)節(jié)活性。張?jiān)平淌趫F(tuán)隊(duì)通過對OH-CATH30的進(jìn)一步優(yōu)化,得到了具有良好抗菌活性的雙親性抗菌肽OH-CM6。本實(shí)驗(yàn)室先前基于OH-CM6為模板,通過對其親水性表面進(jìn)行陽離子橋聯(lián)的設(shè)計(jì)得到了抗菌活性提高、血清血漿穩(wěn)定性提高和溶血活性較低的OH-CM6類似物。在本研究中我們想通過以O(shè)H-CM6為模板,(1)在其疏水性表面進(jìn)行全烴橋聯(lián)訂書針肽的合成;(2)合成具有全烴橋聯(lián)結(jié)構(gòu)和陽離子橋聯(lián)的雙環(huán)訂書針肽,從而比較親水側(cè)橋聯(lián)與疏水側(cè)橋聯(lián)對抗菌活性的影響以及具有雙環(huán)的訂書針肽相對單環(huán)訂書針肽是否具有更好的抗菌活性和生物穩(wěn)定性。通過在抗菌肽疏水性一側(cè)i與i+4位點(diǎn)進(jìn)行橋聯(lián)的策略,本研究成功合成了一系列疏水一側(cè)具有全烴橋聯(lián)結(jié)構(gòu)的OH-CM6類似物和具有全烴橋聯(lián)結(jié)構(gòu)及陽離子橋聯(lián)結(jié)構(gòu)的雙重訂書針肽OH-CM6類似物。通過抗菌活性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)多數(shù)OH-CM6的多肽類似物對G+和G-具有較好的廣譜抗菌活性。對比OH-CM6的抗菌活性,多數(shù)OH-CM6的類似物能夠維持其抗菌活性,其中部分類似物具有提高的抗菌活性。同時,對比疏水性表面全烴橋聯(lián)單環(huán)訂書針肽、親水一側(cè)陽離子橋聯(lián)單環(huán)訂書針肽的抗菌活性、具有全烴橋聯(lián)和陽離子橋聯(lián)雙環(huán)訂書針肽的抗菌活性可以發(fā)現(xiàn),雙環(huán)訂書針肽對G+和G-的抗菌活性沒有明顯的增強(qiáng)。綜上所述,在本研究中,我們成功合成了具有全烴橋聯(lián)結(jié)構(gòu)的疏水側(cè)單環(huán)訂書針肽和具有全烴橋聯(lián)結(jié)構(gòu)及陽離子橋聯(lián)結(jié)構(gòu)的雙環(huán)訂書針肽。通過對其活性的研究發(fā)現(xiàn)了具有良好抗菌活性的訂書針肽類似物,這為我們進(jìn)一步研究打下基礎(chǔ)。
關(guān)鍵詞： 抗菌肽;抗生素耐藥細(xì)菌;多肽合成;抗菌活性;
專輯： 醫(yī)藥衛(wèi)生科技
專題： 藥學(xué)
DOI： 10.27670/d.cnki.gcqdu.2020.004354
分類號： R914
導(dǎo)師： 夏學(xué)鋒; 張金強(qiáng);
學(xué)科專業(yè)： 藥學(xué)
碩士電子期刊出版信息： 年期：2022年第04期網(wǎng)絡(luò)出版時間：2022-03-16——2022-04-15
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