環(huán)狀氮雜多肽的合成與應(yīng)用
李紅瓊
重慶大學(xué)
摘要：多肽是一類具有獨(dú)特生物活性的天然分子,是藥物發(fā)現(xiàn)的重要來源。多肽類藥物具有獨(dú)特的優(yōu)勢:活性廣泛、靶點(diǎn)選擇性高、特異性強(qiáng)、系統(tǒng)毒性較弱,在體內(nèi)不易蓄積。但是由于多肽分子在藥代動力學(xué)方面的內(nèi)在缺點(diǎn),如生物穩(wěn)定性差、半衰期短、膜滲透性差、生物利用度低導(dǎo)致其在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用受到限制。如何通過化學(xué)手段來提高多肽的穩(wěn)定性,改善其親和力并提高生物利用度是多肽藥物發(fā)展中的重要挑戰(zhàn)。環(huán)肽在多肽藥物發(fā)現(xiàn)中具有重要地位,通過形成具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的多肽分子,可以提高多肽分子的生物穩(wěn)定性及靶點(diǎn)選擇性,同時(shí)具有生物利用度提高的優(yōu)點(diǎn)。氮雜多肽是含有氮雜氨基酸的一類多肽類似物,在氮雜多肽中含有一個(gè)或多個(gè)氮雜氨基酸,通過對氨基酸的α-碳用氮原子取代,使氮雜氨基酸具有了一個(gè)氨基脲的結(jié)構(gòu)單元,能夠增強(qiáng)其穩(wěn)定性。由于氮雜多肽對蛋白酶降解的生物穩(wěn)定性提高,因此,氮雜多肽是一類在藥物發(fā)現(xiàn)中具有廣泛應(yīng)用前景的多肽類似物。基于環(huán)狀多肽和氮雜多肽兩類多肽類似物的優(yōu)點(diǎn),本研究擬探索氮雜環(huán)肽的合成與應(yīng)用,以期開發(fā)新型的氮雜環(huán)肽合成方法,同時(shí)發(fā)現(xiàn)具有良好生物活性的氮雜環(huán)狀分子,開發(fā)具有應(yīng)用前景的藥物分子。本論文第一部分是探索氮雜四元環(huán)肽的合成方法,擬利用氮雜氨基酸可能在肽內(nèi)誘導(dǎo)β-轉(zhuǎn)角構(gòu)象這一性質(zhì),促進(jìn)具有剛性結(jié)構(gòu)的小環(huán)類肽的合成。通過選擇具有酪氨酸酶抑制活性的天然環(huán)狀四肽Cyclo-[Pro-Tyr-Pro-Val]作為模板,引入氮雜氨基酸。探索具有構(gòu)象限制的剛性四元氮雜環(huán)肽的合成方法,以期建立一種具有剛性構(gòu)象的小環(huán)類氮雜環(huán)肽的合成方法,克服小環(huán)類多肽環(huán)化的難題。另一方面,通過將該方法應(yīng)用于一系列氮雜四元環(huán)肽的合成,以期發(fā)現(xiàn)具有成藥性的氮雜四元環(huán)肽。本論文第二部分以對p53-MDM2/MDMX相互作用具有雙重抑制效果的活性多肽PDI為模版,結(jié)合氮雜多肽及訂書針肽的結(jié)構(gòu)優(yōu)點(diǎn),設(shè)計(jì)與合成PDI肽的氮雜訂書針肽類似物,探索氮雜訂書針肽在多肽藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用。通過系統(tǒng)性的研究氮雜多肽類似物的合成與活性,以期發(fā)現(xiàn)氮雜訂書針肽這一結(jié)構(gòu)新穎的多肽類似物的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系。為氮雜多肽藥物的發(fā)現(xiàn)提供新穎的途徑。本研究結(jié)合氮雜多肽與環(huán)狀多肽兩種多肽的修飾策略,為多肽藥物的研究與開發(fā)提供了一種新的思路,希望可以推動氮雜多肽在藥物發(fā)現(xiàn)中的研究和應(yīng)用。
關(guān)鍵詞： 多肽化學(xué);多肽合成;氮雜多肽;多肽類似物;固相合成
專輯： 醫(yī)藥衛(wèi)生科技
專題： 藥學(xué)
DOI： 10.27670/d.cnki.gcqdu.2019.002421
分類號： R914
導(dǎo)師： 夏學(xué)鋒;
學(xué)科專業(yè)： 藥學(xué)
碩士電子期刊出版信息： 年期：2021年第01期網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2020-12-16——2021-01-15
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