脂化多肽結(jié)構(gòu)分析| 最火代表：司美格魯肽（Semaglutide）、利拉魯肽（Liraglutide）和替爾泊肽（Tirzepatide）

    多肽脂化是一種經(jīng)過臨床驗證的化學(xué)修飾技術(shù)，可用于優(yōu)化多肽和蛋白質(zhì)藥物的藥理特性。脂化多肽提供擁有了延長天然分子固有的短半衰期的方法，以便能夠每天、每周甚至更長時間地給藥間隔。

脂化多肽結(jié)構(gòu)分析|最火代表：

 司美格魯肽（Semaglutide）、利拉魯肽（Liraglutide）和替爾泊肽（Tirzepatide）。

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司美格魯肽 （Semaglutide）

司美格魯肽（semaglutide）結(jié)構(gòu)式

司美格魯肽是一個GLP-1類似物，是GLP-1受體激動劑多肽，針對2型糖尿病和肥胖癥。司美格魯肽第26位的賴氨酸被硬脂酸二酸（C18 diacid）修飾，增加其與血液白蛋白的結(jié)合，從而延長在血液循環(huán)中的存在時間。在硬脂酸二酸和賴氨酸之間，還存在一個由谷氨酸和2-（2-(2-氨基乙氧基)乙氧基）乙酸二聚物組成的spacer。司美格魯肽在血液中的半衰期約為7 天（165-184小時）。它可以通過每周一次皮下注射（Ozempic?）或每天一次口服給藥（Rybelsus?）。

2

利拉魯肽 （Liraglutide）

利拉魯肽（Liraglutide）結(jié)構(gòu)式

利拉魯肽（Liraglutide，Victoza?，Saxenda?）是一種GLP-1類似物，用于治療2 型糖尿病、肥胖癥和預(yù)防與糖尿病相關(guān)的心血管并發(fā)癥。利拉魯肽的Lys26側(cè)鏈偶聯(lián)著一個C-16脂肪酸（亦稱棕櫚酸palmitic acid或軟脂酸），之間通過一個谷氨酸spacer連接。這個棕櫚酸修飾，使利拉魯肽能夠與皮下組織和血液中的白蛋白可逆地結(jié)合，并隨時間緩慢釋放。同GLP-1相比，與白蛋白的結(jié)合導(dǎo)致利拉魯肽在腎臟循環(huán)中的降解減慢和消除減少。

3

替爾泊肽 （Tirzepatide）

替爾泊肽（Tirzepatide）結(jié)構(gòu)式

替爾泊肽（Tirzepatide，Mounjaro?）是禮來的2型糖尿病多肽藥物，是GLP-1/GIP受體共激動劑，通過皮下注射每周給藥一次。替爾泊肽是人類GIP（glucose-dependent insulinotropic peptide, 葡萄糖依賴性促胰島素多肽）的類似物，附有C20脂肪酸二酸部分，用于優(yōu)化化合物的攝取和代謝。脂肪二酸部分（二十烷二酸）通過谷氨酸和兩個（2-（2-氨基乙氧基）乙氧基）乙酸單元，連接到賴氨酸殘基的側(cè)鏈（圖4）。這個脂質(zhì)化修飾產(chǎn)生了更長的半衰期，并延長劑量之間的時間，替爾泊肽的半衰期約為5天。

除了利拉魯肽、司美格魯肽和替爾泊肽之外，其它常見的多肽脂質(zhì)化修飾示意圖見下圖。

 常見多肽脂質(zhì)化修飾示意圖，來源：Nature Reviews Drug Discovery

脂肪酸衍生化的機制

      多肽或蛋白質(zhì)藥物藥代動力學(xué)延長技術(shù)的選擇，取決于預(yù)期的給藥途徑和相關(guān)的消除途徑。脂化技術(shù)在許多情況下可能很有用，因為相對于聚乙二醇衍生，它具有良好的化學(xué)特征。此外，該技術(shù)有可能影響皮下給藥后的吸收率和各種清除途徑的消除率。下圖顯示了各種延長原則和策略。

    脂肪酸衍生化能夠延長肽和蛋白質(zhì)藥物半衰期的部分機制示意圖，來源：Nature Reviews Drug Discovery

德古胰島素（insulin degludec）是一種用C16脂肪二酸衍生的類似物，在制劑緩沖液中形成二聚化的六聚體（di-hexamer）。一旦注入皮下組織，二六聚體就形成多聚六聚體。

利拉魯肽和司美格魯肽是胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物。利拉魯肽的賴氨酸側(cè)鏈偶聯(lián)了一個C16脂肪單酸（棕櫚酸palmitic acid）; 司美格魯肽的賴氨酸側(cè)鏈接受了一個C18脂肪二酸的修飾。利拉魯肽在制劑緩沖液中形成七聚體，一旦注射，利拉魯肽單體就會從七聚體中緩慢解離并與白蛋白結(jié)合。解離的一些利拉魯肽單體，可能通過單酸側(cè)鏈錨定在細胞膜中。

對于德谷胰島素和利拉魯肽，從皮下組織經(jīng)血液進入組織的分布過程中的決速步 （rate-limiting step）是單體的釋放，從而導(dǎo)致觸發(fā)器動力學(xué)（flip-flop kinetics）。在脂肪二酸的促進下，司美格魯肽強烈結(jié)合白蛋白，保護其受蛋白酶降解。在血液中，得到白蛋白蔭護的司美格魯肽形成了儲庫，其從中緩慢釋放。非白蛋白結(jié)合分子可以通過非受體介導(dǎo)的途徑消除，也可與靶受體結(jié)合以引發(fā)其生物學(xué)作用，然后被消除。如果空間參數(shù)允許的話，多肽-白蛋白復(fù)合體也可以與靶受體結(jié)合，并觸發(fā)生物學(xué)功效。

多肽-白蛋白復(fù)合體也可以通過白蛋白部分與新生兒Fc受體（FcRn）結(jié)合，并以此實現(xiàn)回收再利用，從而進一步延長衍生分子的循環(huán)時間。

— 小結(jié) —

    多肽脂化是一種經(jīng)過臨床驗證的化學(xué)修飾技術(shù)，可用于優(yōu)化多肽和蛋白質(zhì)藥物的藥理特性。脂化多肽提供擁有了延長天然分子固有的短半衰期的方法，以便能夠每天、每周甚至更長時間地給藥間隔。

      脂肪酸衍生化可用于促進生物藥物的口服遞送，并可能改變它們在組織中的分布。多肽脂質(zhì)化安全且有效，它還可以通過各種藥物化學(xué)方法進行優(yōu)化，且允許具有成本效益的大規(guī)模生產(chǎn)。總而言之，脂化衍生已成功地應(yīng)用于藥物工程，并且可能在推動多肽藥物開發(fā)中，發(fā)揮越來越重要的作用。

   脂化多肽結(jié)構(gòu)分析| 最火代表：司美格魯肽（Semaglutide）、利拉魯肽（Liraglutide）和替爾泊肽（Tirzepatide）

南京肽業(yè) 大量提供GLP-1RA多肽的合成原料：

索馬魯肽合成原料中間體：

(S)-22-(Tert-butoxycarbonyl)-10,19,24-trioxo-3,6,12,15-tetra

替爾泊肽 合成原料中間體：

OtBu-C20-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu 1188328-37-1  

tBuO-Ara-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu

其他含有AEEA的多肽合成原料：

Fmoc-AEEA           166108-71-0

Fmoc-AEEA-AEEA-OH   560088-89-3

Boc-AEEA-OH.DCHA    560088-79-1

FMOC-AEEA-OL        560088-66-6

H-AEEA-OH.HCl       134979-01-4

Boc-AEEA-AEEA       1069067-08-8

tBuO-Ara-Glu(AEEA-AEEA-OH)-OtBu    1188328-37-1

Z-AEEA-OH.DCHA 560088-84-8

DDE-AEEA 1263045-93-7

Boc-AEEA-OH 108466-89-3

Boc-AEEA-tBu 1301700-95-7

Fmoc-β-Ala-AEEA-OH

Z-AEEA-OH

業(yè)務(wù)聯(lián)系方式

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