多肽作為藥物ADME 和 PK 的注意事項

      在考察治療藥物時，藥代動力學（PK）特性（吸收、分布、代謝和排泄等，ADME）以及藥效學（PD）特性至關重要。

      通常，多肽的 PK 特性往往與小分子藥物的 PK 特性大相徑庭。 口服是最方便的給藥方法之一，因為它允許患者獨立服藥，而不像靜脈注射通常需要在醫(yī)療場所進行。如果一個小分子滿足Lipinski 5（Ro5）規(guī)則，那么它就被定義為“類藥物”。這些規(guī)則關注幾個基本要素，包括分子量（~500 Da）、小于5個氫鍵供體、小于10個氫鍵受體和logP（< 5）：符合 Ro5 規(guī)則的分子很可能具有口服生物利用度。盡管多肽不符合Ro5規(guī)則，但這并不表明多肽不能成為藥物，市場上和臨床試驗中的許多多肽都證明了這一點。Santos 等人分析了FDA在 2012~2016 年間批準的多肽藥物，以便與 Ro5 規(guī)則進行比較。他們發(fā)現，大多數口服多肽的分子量都在1200 Da以下，logP值在5~8之間。對結果進行仔細解讀后發(fā)現，口服多肽的氫鍵供體和受體比Ro5規(guī)則接受的小分子多5倍。

      在多數情況下，口服給藥對于生物制劑和多肽都是一個挑戰(zhàn)，藥物從口服到通過胃腸道吸收的整個過程都存在問題。首先，唾液中的淀粉酶和脂肪酶會將多肽分解成更小的分子（圖 1）。

    與生物制劑相比，多肽的循環(huán)半衰期要短得多（數天VS數周），因此需要多次頻繁給藥。ADCs的發(fā)展較快，而PDCs的進展緩慢就說明了這一點。親水性多肽在血液循環(huán)中的生命周期由血液和胞膜中的許多可溶性酶決定。例如外肽酶，可分為兩個亞族：氨基肽酶和羧基肽酶，分別針對多肽的N端和C端；這些酶造成血液中多肽的降解和化學不穩(wěn)定性。此外，由于腎臟清除速度快，多肽的半衰期也很短，導致許多多肽最終無法成為藥物。腎小球的大小約為8納米；血液循環(huán)中小于25 kDa的多肽能夠濾過腎小球。許多口服多肽候選藥物雖然進入臨床試驗階段，但由于這些局限性，其成功率有限，而且總體上僅限于內分泌失調領域。

      劑型改進可以改善這種情況，例如司美格魯肽（Semaglutide），它是美國FDA于2019年批準用于治療2型糖尿病的口服多肽藥物。N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基辛酸鈉]（SNAC）與司美格魯肽形成聯合制劑。SNAC在胃囊中起到保護劑的作用，它能夠降低蛋白水解酶（包括胃蛋白酶）的活性，后者的最適pH值為2~4。有幾種方法可以改善多肽的 ADME 特性，例如改善細胞滲透性、提高化學穩(wěn)定性和蛋白酶水解穩(wěn)定性、降低腎清除率，從而延長半衰期。半衰期的延長既有利于經濟效益，也有利于患者的依從性。

多肽作為藥物ADME 和 PK 的注意事項