利用人工智能加速抗體設(shè)計(jì)與提升抗體-抗原相互作用

 Leveraging Artificial Intelligence to Expedite Antibody Design and Enhance Antibody–Antigen Interactions

發(fā)表時(shí)間: 2024

發(fā)表作者: Doo Nam Kim, Andrew D. McNaughton, Neeraj Kumar

發(fā)表機(jī)構(gòu): Pacific Northwest National Laboratory

關(guān)鍵詞: 抗體，人工智能，計(jì)算輔助藥物發(fā)現(xiàn)，計(jì)算建模和模擬，深度學(xué)習(xí)，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面，Rosetta，治療設(shè)計(jì)

 Bioengineering 2024, 11(2), 185; https://doi.org/10.3390/bioengineering11020185

利用人工智能加速抗體設(shè)計(jì)與提升抗體-抗原相互作用

1. 抗體設(shè)計(jì)的歷史視角與深度學(xué)習(xí)的崛起

深度學(xué)習(xí)作為一種強(qiáng)大的通用近似器，已經(jīng)在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)和小分子藥物設(shè)計(jì)等多個(gè)領(lǐng)域得到了積極的應(yīng)用。例如，結(jié)合卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）和循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）的方法被用于預(yù)測(cè)重組單克隆抗體的信號(hào)肽切割位點(diǎn)，以減少產(chǎn)品異質(zhì)性問題。此外，深度學(xué)習(xí)方法通常需要與其他基于物理的建模和模擬方法相結(jié)合。例如，AlphaFold版本1通常使用Rosetta的FastRelax來(lái)精煉最終結(jié)構(gòu)。然而，更精確的基于深度學(xué)習(xí)的氨基酸（AA）填充器將是理想的選擇。

2. 抗體在介導(dǎo)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用中的作用

PPIs在多種細(xì)胞反應(yīng)和功能中起著關(guān)鍵作用，因此成為生物標(biāo)志物和藥物開發(fā)的重要目標(biāo)。為了節(jié)省實(shí)驗(yàn)資源，開發(fā)了多種機(jī)器學(xué)習(xí)方法來(lái)預(yù)測(cè)PPI位點(diǎn)或殘基，這些方法已經(jīng)得到了廣泛的回顧。在許多PPI案例中，抗體-抗原（Ab-Ag）相互作用是獨(dú)特的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)跨界面氫鍵是由側(cè)鏈而不是主鏈產(chǎn)生的。此外，與典型PPI相比，Ab和Ag之間的界面可能表現(xiàn)出更少的疏水相互作用。

3. 抗體序列的生成建模

在這一部分，我們討論了生成建模技術(shù)在預(yù)測(cè)和優(yōu)化Ab序列中的應(yīng)用。例如，使用門控循環(huán)單元（GRUs）和長(zhǎng)短期記憶（LSTM）網(wǎng)絡(luò)、變分自編碼器（VAEs）、生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（GANs）和語(yǔ)言模型（LMs）作為分子設(shè)計(jì)中的深度生成模型。

4. 抗體變量片段結(jié)構(gòu)及其突變對(duì)結(jié)構(gòu)和功能的影響預(yù)測(cè)

本節(jié)討論了抗體變量片段（Fvs），它們包含了抗體的VH和VL域，代表了完整抗體保留完整結(jié)合能力的最小片段。CDR區(qū)域，許多計(jì)算建模工具的目標(biāo)預(yù)測(cè)區(qū)域，也位于Fv內(nèi)。因此，基于Fv區(qū)域突變的結(jié)合預(yù)測(cè)已成為一個(gè)普遍的目標(biāo)。

5. 基于圖的監(jiān)督學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)生物物理性質(zhì)

在這一節(jié)中，我們討論了基于圖的學(xué)習(xí)在預(yù)測(cè)抗體的生物物理性質(zhì)中的應(yīng)用。圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNNs）已經(jīng)在所有科學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。對(duì)于屬性預(yù)測(cè)的應(yīng)用，消息傳遞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（MPNNs）已被用于預(yù)測(cè)抗SARS數(shù)據(jù)庫(kù)和分子性質(zhì)的IC50值。

6. 序列和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集的策劃以開發(fā)無(wú)監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)方法

為了成功應(yīng)用無(wú)監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，擁有高質(zhì)量的序列和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集至關(guān)重要。有了豐富的數(shù)據(jù)，這些方法可以在潛在空間中識(shí)別模式或趨勢(shì)，并將它們分組，從而擴(kuò)大其應(yīng)用領(lǐng)域。

7. 抗體和深度學(xué)習(xí)在抗擊SARS-CoV-2中的作用

為了更有效地說(shuō)明深度學(xué)習(xí)在抗體研究中的應(yīng)用，我們?cè)诒竟?jié)中討論了SARS-CoV-2。CNNs已被用于在各種病毒基因組菌株中識(shí)別SARS-CoV-2的代表性基因組序列。此外，深度學(xué)習(xí)方法已被用于通過(guò)網(wǎng)絡(luò)方法重新利用現(xiàn)有藥物治療COVID-19，以及使用UNET分析COVID-19計(jì)算機(jī)斷層掃描成像。

綜上所述，深度學(xué)習(xí)技術(shù)在抗體設(shè)計(jì)和開發(fā)中的應(yīng)用前景廣闊，尤其是在加速抗體設(shè)計(jì)和提高抗體-抗原相互作用的效率方面。隨著越來(lái)越多的深度學(xué)習(xí)方法被開發(fā)和應(yīng)用，我們有理由相信這些技術(shù)將繼續(xù)推動(dòng)抗體研究的邊界，為未來(lái)的蛋白質(zhì)治療提供更多的可能性。

論文的結(jié)論部分如下：

• NOS方法顯示出其填補(bǔ)序列恢復(fù)方面優(yōu)于IgLM、RFdiffusion和DiffAb。
• EvoDiff利用進(jìn)化數(shù)據(jù)來(lái)生成結(jié)構(gòu)建模技術(shù)無(wú)法達(dá)到的蛋白質(zhì)。
• EvoDiff在改進(jìn)Fréchet ProtT5距離（FPD）方面優(yōu)于RosettaFoldDiffusion（RFdiffusion）。
• 去噪擴(kuò)散概率模型最近被應(yīng)用于多個(gè)一般蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)模型，以及生成蛋白質(zhì)-配體復(fù)合體的端到端造模。
• SE(3)擴(kuò)散模型特別適用于抗體的應(yīng)用預(yù)期高。
• 擴(kuò)散模型基礎(chǔ)的抗體模型需要一個(gè)附著在目標(biāo)抗原上的抗體框架，這是其缺點(diǎn)。

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